样本量估算参考——药物洗脱球囊在AVF狭窄治疗时的预期效果-奥咨达

样本量估算参考——药物洗脱球囊在AVF狭窄治疗时的预期效果

2019-08-07 10:12  阅读数:242 标签:

  1。 动静内瘘及动静内瘘狭窄  


随着维持性血液透析患者数量的增多,血液透析血管通路的建立已不仅仅是血液透析开始时的一个外科步骤,作为尿毒症患者的生命线,血管通路的质量将直接影响患者的透析充分性、生活质量和医疗费用。大量研究表明,对于维持性透析的成年患者,其透析时血液流速需达到200~250ml/min方有较好的治疗效果,此时若仅靠单一的动脉供血,则难以达到血液透析时所需的血液流速。理想的血管通路应具有血流量充分、并发症少、能耐受反复穿刺、长期通畅率高等特点。因此,如何建立和维持功能良好的理想血管通路是透析治疗中关注的重点之一。


动静脉内瘘(arteriovenous fistula,AVF)和动静脉移植内瘘(arteriovenous graft ,AVG)是长期血液透析最常使用的血管通路类型。其中AVF的原理是在自体动脉和静脉之间建立吻合,使得血液直接从动脉流向静脉,从而增加血管通路中的血流量,满足血液透析时的所需的血液流速要求。吻合静脉在高压高速的血流状态下会引起静脉的动脉化,使血管壁增厚,令其更加耐受反复穿刺并减少撕裂伤和渗血情况的发生[1]。AVF的成熟通常需要6~8周时间,但正式穿刺使用的时间建议在术后的8~12周[2],适当延长内瘘的首次穿刺时间可延迟内瘘功能不良的发生。


因AVF具有血流量大、感染发生率低、通畅率高等优点,为较理想的透析用血管通路,故AVF是透析用血管通路的首选通路类型。


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上图中左为动静脉内瘘(AVF),右为动静脉移植内瘘(AVG)


图中可见,AVF由动脉及静脉直接吻合而成,而AVG采用人造血管直接连接动脉及静脉。AVG一般使用聚四氟乙烯(PTFE)制造,通常用于年龄较大、血管条件差、内瘘成熟差的患者,与AVF相比,AVG更容易发生凝血、感染等不良反应,且其血液流量及远期通畅率不如AVF,因此AVF仍然是首选的透析用血管通路类型。


虽然AVF作为长期透析血管通路具有诸多优点,但由于维持性血液透析患者多年老体弱,血管条件较差,内瘘留置时间长,其AVF通路容易发生狭窄,加之维持透析患者多合并患有糖尿病、高血压等疾病,进一步增加了AVF通路狭窄的风险。大部分维持性血液透析的患者,或早或晚都会出现AVF通路狭窄。因此AVF通路狭窄是慢性透析患者入院治疗的主要原因之一。


AVF通路狭窄一般位于中心静脉和动静脉吻合口附近,有研究表明近70%的狭窄位于静脉侧[3]。AVF通路狭窄将导致血流量降低、高静脉压等一系列影响透析质量的并发症。血流量下降还将大大增加AVF通路血栓形成的风险。因此对动静脉内瘘进行定期监测及评估,对维持透析质量有重要意义。根据《中国血液透析用血管通路专家共识(第2版)》,比较好的评估与监测方法有通路血流量监测、物理检查、多普勒超声、非尿素稀释法测定再循环、静态静脉压检测等,当检查发现狭窄超过周围正常血管管径的50%,并伴有内瘘自然血流量<500ml/min、透析静脉压升高、透析充分性下降等情况,应及时进行干预[2]。


AVF狭窄的干预手段主要有局部药物溶栓治疗、外科手术治疗及经皮球囊扩张成形术(Percutaneous Transluminal angioplasty,PTA)。其中药物局部溶栓治疗一般只适用于因血栓形成导致的动静脉内瘘狭窄,且血栓形成应在24h以内,治疗局限性较大;外科手术虽有较为满意的内瘘再通效果,但其血管损伤大,消耗血管资源,故一般不作为首选的治疗手段;经皮球囊扩张成形术通过在放射监视下(X线透视或DSA等)使用球囊对狭窄处进行扩张,具有创伤小、方便快捷、可重复性强、成功率高等优点,逐渐成为AVF狭窄的一线治疗手段。


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PTA手术治疗AVF狭窄示意图



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PTA手术治疗AVF狭窄即时效果

A:术前造影显示近端吻合口狭窄 B:PTA术后显示血管再通



  2. 药物洗脱球囊在AVF狭窄中的治疗效果初探  


普通球囊为PTA手术中最常用的球囊类型,其爆破压一般为14atm左右,每次扩张的维持时间约1~3min,可反复扩张2~5次,普通球囊对一般的AVF狭窄具有良好的即时再通效果。近年来随着医疗技术的进步,药物洗脱球囊用于AVF狭窄的治疗开始逐渐进入大众的视野。《中国血液透析用血管通路专家共识(第2版)》亦推荐可选择高压球囊、超高压球囊、切割球囊、药物洗脱球囊等球囊导管对狭窄的AVF进行扩张[2]。理论上,药物洗脱球囊(Drug Coated Balloon,DCB)与非载药球囊相比可能具有更高的中、远期通畅率,但在实际治疗过程中,药物洗脱球囊的治疗效果仍有一定的不确定性,以下就药物洗脱球囊用于AVF狭窄治疗的效果进行简要分析,以初步探寻其用于AVF狭窄的治疗价值,供同行参考。


2。1 文献检索及纳入研究的情况


以“药物洗脱球囊”及“动静脉内瘘”为检索词于中国期刊全文数据库(CnkI)进行全文检索,共检索到16条结果,其多为综述性文献及探索性研究,大部分研究缺乏长期随访信息,质量较低,因此这些文献均未纳入进行分析。


英文文献检索主要在PubMed及Cochrane Library进行,同时以“arteriovenous fistula”、“drug”及“balloon”为检索词进行主题/摘要检索,在PubMed中共检索到文献25篇,在Cochrane Library中共检索到研究65项。综合两个数据库的检索结果,排除重复的、未完成的、低质量的研究以及综述性文献,共纳入8篇文献进行分析。纳入分析的文献概述见表1。


表1纳入分析的概述

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2。2 数据分析


上述研究中,各研究的干预对象相似,均为经影像学证实的有临床意义的AVF狭窄;各研究均报告了6个月或12个月的一期通畅率且一期通畅的定义相似,基于上述考虑,以下将对上述研究报告的结果进行合并,采用stata12.0软件对上述文献报告的结果进行“试探性Meta分析”,以初步探寻DCB对AVF狭窄的治疗效果。


2。2。1 药物洗脱球囊在AVF狭窄中的治疗效果

对上述研究中使用了DCB的受试者进行单组Meta分析,其6个月一期通畅率结果如下:


表2单组Meta分析结果(PTA术后6个月一期通畅率)

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上述结果中,异质性检验结果为I2=85%>75%,提示结果各研究间具有高度的异质性。


表3单组Meta分析结果(PTA术后6个月一期通畅率*)

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*为剔除Irani 2018及Isil 2019两个研究后的结果


当剔除Irani 2018及Isil 2019两个研究后,异质性检验结果为I2=62.3%<75%,研究间的异质性显著下降,因此此二研究可能为异质性的来源。采用随机效应模型合并效应量,联用DCB用于治疗AVF狭窄治疗时的6个月一期通畅率平均为76%左右。出于对疗效的保守估计,联用DCB在AVF狭窄患者身上的6个月一期通畅率可能在66%~76%之间,符合K/DQI指南中PTA术后6个月一期通畅率不低于50%的要求。


对上述报告了PTA术后12个月一期通畅率的研究进行试探性Meta分析,结果表明,联用DCB治疗AVF狭窄的术后12个月一期通畅率依然偏低,约为38%左右。异质性检验结果显示研究之间具有高度异质性(I2=94.6%),提示联用DCB治疗AVF狭窄的远期疗效可能并不稳定。


表4单组Meta分析结果(PTA术后12个月一期通畅率)

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2.2.2 药物洗脱球囊与非载药球囊在AVF狭窄治疗时的效果比较

如前所述,理论上DCB与非载药球囊相比可能具有更高的中、远期通畅率,以下对二者在治疗AVF狭窄时的效果对比展开探讨。


本次Meta分析所有纳入的资料均为二分类变量资料,纳入的研究均为干预性对照试验,故采用相对危险度(RR)作为分析统计量;所有分析均计算95%CI。


对报告了6个月一期通畅率的研究进行试探性Meta分析,结果如下:


表5联用DCB与单用非载药球囊PTA术后6个月一期通畅率比较

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上述结果中,异质性检验结果为I2=86。9%>75%,提示各研究间具有高度的异质性。


表6联用DCB与单用非载药球囊PTA术后6个月一期通畅率比较*

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*为剔除Irani 2018及Isil 2019两个研究后的结果


当剔除Irani 2018及Isil 2019两个研究后,异质性检验结果为I2=0%<25%,研究间的异质性显著下降,因此Irani 2018及Isil 2019两个研究可能为异质性的来源。


剔除了Irani 2018及Isil 2019两个研究后,采用固定效应模型合并效应量。分析结果显示,AVF狭窄的患者在增加使用DCB后,其6个月一期通畅率高于单纯使用非载药球囊,差异有统计学意义(P<0。05),说明与单纯使用非载药球囊相比,在进行AVF狭窄治疗时,联用DCB具有一定的治疗优势。另一方面,效应量合并后,RR的95%CI为(1。032,1。326),其下限接近于1,说明在进行AVF狭窄治疗时,联用DCB与单用非载药球囊相比,其优势可能并不明显。


将分析统计量转换为RD(率差)后结果显示,联合使用DCB治疗AVF狭窄与单用非载药球囊相比,其6个月一期通畅率将增加2%~11%,最大增幅可能不超过20%。


表7联用DCB与单用非载药球囊PTA术后6个月一期通畅率比较*+

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*为剔除Irani 2018及Isil 2019两个研究后的结果

+分析统计量为RD(率差)


对上述结果采用begg检验进行发表偏倚评价,显示无明显发表偏倚(P=0.765>0.05)。



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采用RR进行发表偏倚评估,begg检验结果提示无明显发表偏倚


对报告了PTA术后12个月一期通畅率的研究进行试探性Meta分析,异质性检验结果显示,不同研究之间具有较大的异质性(I2=78.6%>75%)。


表8联用DCB与单用非载药球囊PTA术后12个月一期通畅率比较

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当剔除Weselius 2018研究后,异质性检验结果为I2=38.7%<50%,研究间的异质性显著下降,因此该研究可能为异质性的来源。剔除该研究后,采用随机效应模型合并效应量,分析结果显示,AVF狭窄的患者在增加使用DCB后,其术后12个月一期通畅率高于单纯使用非载药球囊,差异有统计学意义(P<0.05),说明在进行AVF狭窄治疗时,联用DCB在远期的通畅率中仍然具有一定的优势。另一方面,效应量合并后,RR的95%CI为(1.086,2.678),其下限接近于1,说明在进行AVF狭窄治疗时,联用DCB与单用非载药球囊相比,其远期通畅优势可能并不明显。


表9联用DCB与单用非载药球囊PTA术后12个月一期通畅率比较*

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*为剔除Weselius 2018研究后的结果


将分析统计量转换为RD(率差)后结果显示,研究之间的异质性大幅增加(I2=86.3%);联合使用DCB治疗AVF狭窄与单用非载药球囊相比,其术后12个月一期通畅率的差异没有统计学意义(P>0.05)。综合RR与RD的分析结果,联合使用DCB在远期通畅方面可能具有潜在优势,但优势并不明显且疗效稳定性较差。


表10联用DCB与单用非载药球囊PTA术后12个月一期通畅率比较*+

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*为剔除Weselius 2018研究后的结果

+分析统计量为RD(率差)


对上述结果采用begg检验进行发表偏倚评价,显示无明显发表偏倚(P=0。675>0。05)。



采用RR进行发表偏倚评估,begg检验结果提示无明显发表偏倚


2.3 讨论


上述试探性Meta分析结果显示,联用DCB在AVF狭窄治疗中显示出一定的潜在优势,但与单用非载药球囊相比,其治疗优势有限且疗效的稳定性较差。上述Meta分析结果与文献《Drug-Coated Balloon Angioplasty in HemodialysisCircuits: A Systematic Review and Meta-Analysis》报告的结果接近,该文献使用“一期通畅失败率”作为效应评价指标,采用OR(比值比)进行统计分析,其中RCT研究亚组分析结果显示,联用DCB与单用非载药球囊相比,其6个月“一期通畅失败率”较低,差异有统计学意义,说明联用DCB进行AVF狭窄治疗具有一定的优势。该文献报告的结果中,异质性检验显示研究之间具有较大的异质性(I2=62%>50%),联用DCB与单用非载药球囊相比的OR值的95%CI上限为0.8,同样提示优势可能并不明显且疗效稳定性较差[12],而Lutonix球囊在美国进行的PMA研究中也得到了类似的结果。该研究共纳入285例受试者,其中试验组联用非载药球囊及Lutonix药物洗脱球囊,对照组则单用非载药球囊。此项研究旨在证明Lutonix药物洗脱球囊在PTA术后6个月的靶病变一期通畅率优于非载药球囊,遗憾的是,无论是术后180天还是210天,Lutonix药物洗脱球囊均未达到优效终点[13]。


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该研究在样本量估算时,试验组的预期疗效为高于对照组20%,结合上述的Meta分析结果,与单用非载药球囊相比,联用DCB的PTA术后6个月一期通畅率可能只会增加2%~11%,因此,样本量估算时预计的疗效过高可能是该PMA研究未能达到优效终点的原因之一。虽然该研究最终未达到预期的优效终点,但FDA仍然认为Lutonix药物洗脱球囊在治疗AVF狭窄时具有潜在优势,因此最终还是批准了这款产品用于AVF狭窄时的PTA手术治疗。


一般情况下,为评价DCB用于AVF通路狭窄的治疗价值,此类产品的临床试验往往采用与非载药球囊相比的优效性设计。基于上述分析结果,若企业拟开展此类临床研究,主要评价指标的观察时间点建议定在PTA术后6个月,因为此时联用DCB相较于单用非载药球囊的一期通畅率差距最明显,较能体现产品的潜在优势和临床价值。另外,方案中对一期通畅的定义也相当关键,是否仅将临床驱动的靶病变血运重建纳入到定义当中需要与研究者谨慎讨论。


上述Meta分析结果显示,虽然不同研究之间的研究人群、干预方法、评价终点均较为相似,但研究结果的异质性较大,提示试验结果的稳定性不佳,因此在样本量估算时,申报产品的疗效预判需要非常谨慎,必要时可开展小样本预实验进行疗效预判。对于仅基于文献报告结果进行疗效预判的临床研究,试验组与对照组的疗效差值预计不建议超过20%,否则可能存在较大达不到优效终点的风险。


值得一提的是,我国已有企业开展DCB用于治疗AVF通路狭窄的临床试验,该临床试验计划纳入172例受试者,主要终点为术后12月靶病变一期通畅率,于11家研究中心开展,试验预计于2020年9月份完成[14],拟开展此类临床试验的企业可予以关注。


目前对于药物洗脱球囊用于AVF狭窄的治疗的研究相对较少,证据力度不强。本文仅对PubMed及Cochrane Library进行文献检索,资料来源存在一定的局限性,故此类产品用于AVF狭窄的治疗效果和价值依旧有待探讨。


  3. 参考文献  


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[13] FDA。P170003

[14] NCT03366727


作者:奥咨达医疗器械服务集团  临床研究事业部

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